Apja tisztviselő volt, költők és filozófusok barátja, gyermekei művészeti és irodalmi viták légkörében nevelkedtek. Karinthy humora és kritikai érzéke már gyerekkori naplóiban megjelent, érettségi után műszaki, természettudományi és orvosi tanulmányokba kezdett, foglalkoztatta a tudomány és a technika fejlődése, a film és a rádió, ő maga is kipróbálta a repülőgépet és a léghajót. 1908-tól a Nyugat munkatársa, barátja lett Kosztolányi Dezső, Csáth Géza.
Alapműve az Így írtok ti, amellyel új műfajt teremtett, irodalmi paródiái számos olyan szerzőt tettek halhatatlanná, akiket nélküle régen elfelejtettek volna. Az 1916-ban írt Tanár úr kérem a középiskola életének klasszikus megfogalmazása, szatirikus publicisztikájának csúcsa az 1918-ban megjelent Krisztus és Barrabás.
1913-ban feleségül vette Judik Etel színésznőt, aki a háború utáni spanyolnátha-járvány áldozata lett. Karinthy támogatta a polgári forradalmat, de elítélte a proletárdiktatúrát, s állást foglalt a fehérterrorral szemben is, ezután jobbról is, balról is támadták. 1920-ban vette feleségül Böhm Arankát, házasságuk megvalósította korábbi elképzeléseit a nő-férfi harcáról.
Az elsők között ítélte el a szélsőséges diktatúrákat, a fajmítoszt, az elembertelenedést, Mussolinit, Hitlert, Sztálint. 1930-ban jelent meg verseskötete: Nem mondhatom el senkinek, amely formai bravúrjai mellett mély gondolati, filozófiai tartalmaival tűnt ki. Prózai írásaiban a hagyományos formákat a groteszk, az abszurd, a fekete humor irányában, másrészt a pszichológia felé terjesztette ki.
Agytumorát a svéd Olivecrona operálta meg 1936-ban, erről írta Utazás a koponyám körül című regényét. 1938. augusztus 29-én Siófokon halt meg, felesége Auschwitzban pusztult el, Gábor fia költő, Ferenc jelentős író lett.
Jelentőségét az irodalom játékosságának felismerése és folyamatos hangsúlyozása is adja, "humorban nem ismerek tréfát" - írta. Univerzális tehetség volt, minden műfajban maradandót alkotott, s bár a mindig tervezett nagy művet, az Új Enciklopédiát nem írta meg, mintegy "mellékesen" alkotott hatalmas életművet. Írói módszere a tudós kísérleteihez hasonlítható, hatása bármely más magyar írónál általánosabb, ötleteit, szójátékait nemzedékek ismételgetik. Műfordítóként Goethe, Wedekind, Heine, Milne, Leacock műveit tolmácsolta, sokak szerint jobban az eredetinél. Világirodalmi jelenség volt, a magyar nyelv gazdagságába zártan is. Születésnapját a magyar humor napjaként ünnepeljük és ekkor ítélik oda a humoros műfaj terén nyújtott kimagasló teljesítményért az MR1-Kossuth Rádió Karinthy-gyűrűjét.
